2002年，泰莎·汤普森参演了由洛杉矶女子莎士比亚剧团制作的舞台剧《暴风雨》，从而开始了演艺生涯。2003年，在美国加州帕萨迪纳的剧院“The Theatre @ Boston Court”演出了改编版舞台剧《罗密欧与朱丽叶》，该剧的背景设置于1836年新奥尔良的战前，泰莎·汤普森饰演了朱丽叶一角，她因此获得了一项美国有色人种协会大奖提名  。

2004年，她在A Noise Within制作的舞台剧《第十二夜》中饰演了富有的伯爵小姐奥丽维娅；随后，在安泰俄斯剧团制作的舞台剧《李尔王》中饰演了李尔王的小女儿考狄利娅；7月，其主演的舞台剧《皆大欢喜》在洛杉矶日本花园上演，她饰演了逐公之女罗瑟琳  。

2005年，参演悬疑剧《铁证悬案第二季》，从而首次亮相荧幕  ；同年，与克里斯汀·贝尔共同出演的青少年奇幻剧《美眉校探第二季》播出  ；与此同时，她在柯克·道格拉斯剧院参演了舞台剧《比利牛斯》；随后，她又参演了由Colony Theatre制作的舞台剧《门里门外》  。

2006年2月，与卡米拉·贝勒、克拉克·格雷格共同主演的惊悚电影《来电惊魂》上映，这是她的电影处女作  ；5月，客串出演医疗类情感剧《实习医生格蕾第二季》，饰演西雅图恩典医院主任理查德·韦博的侄女卡米尔；同年，与萨摩·格拉、米卡·波瑞姆等人共同出演了惊悚电视电影《莎拉的启发》。

2007年，与艾梅柏·希尔德、泰勒·汉德雷等人联合主演青春悬疑剧《棕榈泉秘事第一季》，饰演约翰尼在戒毒所认识的女性朋友妮基·巴恩斯  。2008年8月，与玛丽·伊丽莎白·文斯蒂德、瑞利·史密斯联合主演歌舞片《舞梦成真》，饰演热情友善的餐馆服务员达娜；随后，与杰森·克拉克、帕兹·维嘉共同出演的剧情片《人类合约》。

2009年1月，其参演的剧情片《受诅咒的密西西比》上映，饰演成年版的卡丽·彼得森；她凭借该片了获得第13届美国黑人电影节评审团大奖最佳演员奖  ；4月，客串医学题材情感剧《私人诊所第二季》；8月，与克里斯·范斯、杰奎琳·麦根斯共同参演医务剧《灵医》；10月，在科幻悬疑剧《英雄第四季》中饰演拥有透明能力的瑞贝卡·泰勒  。

2010年1月，泰莎·汤普森参演的动作片《每一个黑人》在美国上映；8月，与史蒂夫·山德沃斯、尼可·维休斯共同出演恐怖片《美艳僵尸》；11月，与珍妮·杰克逊、桑迪·牛顿等人联合出演剧情片《彩虹艳尽半边天》，泰莎·汤普森饰演象征“紫色”的女孩奈拉  ，她凭借该片获得了第11届黑胶卷奖最佳突破表演奖  ；同年，在犯罪动作剧集《底特律重案组》里饰演华盛顿侦探的妻子劳伦；此外，她还主演了由洛杉矶女子莎士比亚剧团制作的舞台剧《无事生非》  。

2011年，与杰西·加西亚共同主演剧情片《Periphery》；12月，在由安吉·哈蒙、萨莎·亚历山大主演的悬疑剧《妙女神探第二季》中饰演一名联邦调查局特工；同年，她还与莎拉·琼斯、威廉·桑德勒共同出演了科幻片《Red & Blue Marbles》；此外，她还在洛杉矶帕萨迪纳剧院主演了舞台剧《亚拉巴马天空之蓝》  。

2012年，与西恩·帕特里克·汤玛斯搭档主演惊悚片《Murder on the 13th Floor》；8月，与凯尔·施密德、弗兰卡·波坦特等人合作出演的犯罪剧《纽约警察故事》播出，饰演非洲内科医生的妻子萨拉  ；9月，与瑞切尔·泰勒、戴夫·安纳布尔共同参演奇幻剧《鬼楼契约》，饰演纽约政治圈的媒体顾问劳雷尔·哈里斯  。2013年，与威尔·埃斯蒂斯、艾米丽·芭尔多尼联合主演犯罪片《Automotive》。

2014年4月，加入独立电子灵魂乐队Caught A Ghost，并随之发行录音室专辑《Human Nature》  ；随后，与泰勒·詹姆斯·威廉姆、凯尔·加尔纳共同主演喜剧片《亲爱的白种人》，饰演漂亮、毒舌的媒体艺术专业学生萨姆·怀特  ；她凭借该片获得了第24届哥谭独立电影奖年度突破演员奖  、第13届非裔影评人协会奖年度突破表演奖  ；同年，在历史传记电影《塞尔玛》中饰演美国民权活动家戴安娜·纳什  ，她凭借该片获得了第23届汉普顿国际电影节《综艺》十大最值关注演员奖  。

2015年，与迈克尔·B·乔丹、西尔维斯特·史泰龙共同主演的拳击题材动作片《奎迪》上映，泰莎·汤普森饰演梦想成为歌手的善良姑娘比安卡  ，她因此获得了第14届非裔影评人协会奖最佳女配角奖  、第3届黑色影评人协会奖最佳女配角奖  。

2016年，与提奥·詹姆斯、亚历山大·斯卡斯加德联合主演喜剧动作片《全民战争》；10月，与安东尼·霍普金斯、埃文·蕾切尔·伍德、艾德·哈里斯等人共同出演的科幻剧《西部世界》播出，泰莎·汤普森饰演神秘而精明的西部世界挑衅者夏洛特·黑尔  。

2017年，出演美国说唱歌手JAY-Z歌曲《Moonlight》的MV  ；10月，获得《ELLE》好莱坞年度女性盛典年度女性大奖  ；同年，与克里斯·海姆斯沃斯、汤姆·希德勒斯顿共同的主演“漫威电影宇宙”系列科幻动作电影《雷神3：诸神黄昏》上映，泰莎·汤普森饰演英勇善战的“女武神”瓦尔基里  。

2018年2月，与娜塔莉·波特曼、詹妮弗·杰森·李联合主演的科幻惊悚片《湮灭》上映，饰演聪明的物理学家乔希·拉德克  ；随后，与莉莉·詹姆斯搭档主演犯罪惊悚电影《小森林》，饰演正在假释期的姐姐奥莉  ；4月，参演加奈儿·梦奈的《Dirty Computer》专辑音乐录影带  ；同年，与凯斯·斯坦菲尔德、艾米·汉莫共同主演喜剧科幻片《抱歉打扰》，饰演黑人电话推销员Cash的女朋友底特律  ；8月，确认主演惊悚片《冒充白人》，饰演克莱尔儿时的闺蜜艾琳，她肤色很浅，被克莱尔的老公杰克当成了白人  ；此外，她还主演了《奎迪》的电影续集《奎迪：英雄再起》  ，并创作兼演唱了三首原声歌曲  。

2019年1月至2月，担任第35届圣丹斯国际电影节美国剧情片单元的评审团成员  ；随后，参演科幻动作片《复仇者联盟4：终局之战》，继续饰演瓦尔基里，在影片最后成为阿斯加德女王  ；同年，再次与克里斯·海姆斯沃斯合作，主演科幻动作电影《黑衣人：全球追缉》，饰演知道外星人存在并决心加入黑衣人组织的年轻女性莫莉（M特工）  ；11月12日，其参与配音的真人CG电影《小姐与流浪汉》在流媒体平台Disney 上线，该片翻拍自迪士尼于1955年推出的同名动画，在片中她为娇养的可卡犬“小姐”配音  。

2020年2月21日，主演的电视剧《西部世界第三季》发布正式预告，并于3月15日在HBO播出  。