1977年，丹泽尔·华盛顿大学毕业后就去了旧金山，并在那里获得了美国音乐戏剧学院的奖学金。他学习了一年的表演，在大学期间他曾参演了约瑟夫·佩珀执导的舞台剧《莎士比亚》，饰演了一个颇有争议的人物理查三世   ；同年，参演个人首部电影《Wilma》。

1979年，出演由裘德·泰勒执导的爱情电影《Flesh and Blood》。1981年，与乔治·席格、苏珊·圣琼·詹姆斯等联合出演喜剧电影《黑白父子妙事多》，在片中饰演白人富翁的私生子。1982年，由其参演的电视剧《波城杏话第一季》播出   。

1984年，由其出演的剧情电影《一个士兵的故事》上映   。1986年，与林恩·惠特菲尔德合作主演传记电影《学校霸王》。1987年，与凯文·克莱恩合作主演传记电影《哭喊自由》   ，他凭借该片入围第45届美国金球奖最佳男主角奖   、第60届奥斯卡金像奖最佳男配角奖   。

1988年，与肖恩·查普曼、格拉汉姆·麦克泰维什联袂主演动作电影《为了女王，为了国家》。1989年，与马修·布罗德里克共同主演战争电影《光荣战役》，他凭借该片获得第62届奥斯卡金像奖最佳男配角奖，成为第一位获此殊荣的黑人演员   。

1990年，与斯派克·李共同主演音乐题材电影《爵士风情》   。1991年，与萨莉塔·乔德霍里、罗珊·塞斯联合主演爱情喜剧电影《密西西比风情画》。1992年，主演由斯派克·李执导的政治题材电影《马尔科姆·艾克斯》，他凭借该片入围第50届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   、第65届奥斯卡金像奖最佳男主角奖   。1993年，与 朱丽娅·罗伯茨共同主演犯罪悬疑电影《塘鹅暗杀令》   ，他凭借该片入围第3届MTV电影奖最性感男演员奖；同年，与汤姆·汉克斯合作主演剧情电影《费城故事》，在片中饰演年轻有为的律师乔   。

1995年，与罗素·克劳共同主演惊悚犯罪电影《时空悍将》，他在片中饰演的罪犯帕克被选中成为了追踪仪器的试验品   ；5月，与吉恩·哈克曼、马特·克拉文联袂主演的惊悚电影《红潮风暴》上映，他在片中饰演美国海军少校罗恩·亨特   ，凭借该片入围第5届MTV电影奖最佳男演员奖；9月，与汤姆·塞兹摩尔、詹妮弗·比尔斯联袂主演的动作电影《蓝衣魔鬼》上映   。

1996年，与梅格·瑞恩合作主演军事题材电影《生死豪情》，在片中饰演美国陆军中校纳撒尼尔·塞林   ；10月11日，与惠特妮·休斯顿搭档主演的爱情喜剧电影《天使保镖》上映   。1998年，与安妮特·本宁、布鲁斯·威利斯合作主演政治电影《烈血天空》；1月16日，与约翰·古德曼合作主演的犯罪电影《夺命感应》上映   。

1999年，与安吉丽娜·朱莉联手主演惊悚电影《人骨拼图》   ；12月29日，与维斯勒·里昂·夏农合作主演的动作电影《飓风》上映，他凭借该片入围第72届奥斯卡金像奖最佳男主角奖   ，获得第57届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   。2000年，主演改编自黑人教练赫尔曼·布恩的传记电影《光辉岁月》，在片中饰演对学员要求近乎苛刻的教练   。

2001年，主演由安东尼·福奎阿执导的动作犯罪电影《训练日》，他在片中饰演经验丰富的黑人警官阿洛佐   ，凭借该片入围第59届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   ，获得第74届奥斯卡金像奖最佳男主角奖   。2002年，由其主演的犯罪电影《迫在眉梢》上映   ；同年，与埃迪·格里芬共同主演剧情电影《愤怒的父亲》，在片中饰演为了拯救濒临垂危的儿子而发狂的父亲   ；12月19日，与德瑞克·卢克等共同主演的爱情传记电影《冲出逆境》上映，在片中饰演从小就失去父母，度过了非常悲惨童年的心理医生安东尼·菲舍尔   。

2002年凭借《训练日》

2003年，与桑娜·莱瑟合作主演惊悚电影《限时追捕》，在片中饰演小镇上的探长马特·李·韦特洛克   。2004年，与达科塔·范宁、拉妲·米契尔联合主演动作惊悚电影《怒火救援》，在片中饰演退役的前特种兵克雷塞   ；7月30日，与梅丽尔·斯特里普、列维·施瑞博尔联袂主演的悬疑惊悚电影《谍网迷魂》上映，在片中饰演挂满勋章的战斗英雄本·马高   ；11月15日，在百老汇舞台参加莎士比亚话剧《恺撒大帝》的演出   。

2006年，与詹姆斯·卡维泽共同主演剧情电影《时空线索》，在片中饰演美国酒精、烟草和枪械管理局侦探道格卡林   ；3月26日，与克里夫·欧文、朱迪·福斯特等联袂主演的惊悚犯罪电影《局内人》上映，他在片中饰演经验丰富的纽约警察局老警探凯斯·弗雷泽   。

2007年，自导自演励志电影《伟大的辩论家》，在片中饰演语言修辞方面有着很深造诣的马文·托尔森   ；11月2日，与罗素·克劳、切瓦特·埃加福特联袂主演的犯罪电影《美国黑帮》上映，他在片中饰演贫寒出身的大毒枭弗兰克·卢卡斯，凭借该片入围第17届MTV电影奖最佳男演员奖、第65届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   。2009年，与约翰·特拉沃尔塔、约翰·特托罗联袂主演动作电影《地铁惊魂》，他在片中饰演原本是纽约市地铁部门的官员沃特·加博   。

2010年1月15日，与加里·奥德曼、米拉·库妮丝联合主演的动作电影《艾利之书》上映，他在片中饰演孤独的英雄艾利；同年，主演由托尼·斯科特执导的动作电影《危情时速》，在片中饰演被勒令提前退休的老驾驶员   ；4月，参演舞台剧《围栏》，他凭借该剧获得第64届托尼奖戏剧类最佳男主角奖。

2012年，主演由罗伯特·泽米吉斯执导的犯罪电影《迫降航班》，在片中饰演成功挽救飞行事故的飞行员   ，他凭借该片入围第70届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   、第85届奥斯卡金像奖最佳男主角奖   ；2月10日，与瑞安·雷诺兹等共同主演的动作电影《藏身之所》上映，在片中饰演曾经是CIA训练出的最顶尖的谍报工作者托宾   。

2013年8月2日，与马克·沃尔伯格联手主演的动作电影《双枪》上映，在片中饰演缉毒署DEA特工鲍比   。2014年5月30日，在百老汇舞台参与话剧《阳光下的诗篇》的演出   ；10月1日，与科洛·格蕾斯·莫瑞兹、大卫·哈伯联袂主演的动作电影《伸冤人》上映，在片中饰演拯救被绑架少女的前政府特工   。

2016年1月11日，丹泽尔·华盛顿获得第73届美国电影电视金球奖终身成就奖  ；9月23日，与克里斯·帕拉特、伊桑·霍克联合主演的动作西部电影《豪勇七蛟龙》上映，他在片中饰演武艺高超，勇敢多谋的赏金猎人山姆·齐索姆   ；11月26日，执导并主演的运动题材电影《藩篱》上映   ，在片中饰演棒球希望新星特洛伊，该片入围第89届奥斯卡金像奖最佳影片奖   ，他凭借该片入围第89届奥斯卡金像奖最佳男主角奖  ，获得美国演员工会奖最佳男主角奖   。

2017年，与柯林·法瑞尔共同出演剧情电影《罗曼先生，你好》   ，他凭借该片入围第75届美国金球奖剧情类最佳男主角奖   、第90届奥斯卡金像奖最佳男主角奖；同年，获得第32届桑塔芭芭拉国际电影节现代大师奖。

2018年，执导由迈克尔·B·乔丹主演的喜剧电影《乔丹日志》   ；7月20日，与佩德罗·帕斯卡合作主演的动作惊悚电影《制裁特攻》上映，他在片中饰演已经退役的情报局秘密特工麦考尔   。2019年，与哈利·米尔林、布莱丹·格里森联合主演剧情电影《麦克白的悲剧》   ；同年，主演纪录片《网飞对抗全世界》。

2021年8月，执导的《挚爱家书》首发预告片，影片将于12月22日在北美上映。