达福的电影处女作是1981年在导演迈克尔·西米（Michael Cimino）的影片《天堂之门》里出演一个小角色。在影片正式公映时，达福的戏被剪掉了。此后，达福1983年出演了《饥饿》，1985年出演了《生于死于洛杉矶》（To Live and Die in L.A.），1986年，达福因《野战排》中的表演带给他第一个奥斯卡提名   。

1989年，达福在汤姆·克鲁斯主演的《生于7月4日》一片中饰演了奥利弗·斯通这个角色。90年代，达福先后出演了《肉体的证明》、《英国病人》和《生死时速2》   。1998年，他在马丁·斯科塞斯的《基督最后的诱惑》里扮过耶稣   。

2000年，达福凭借《吸血鬼的阴影》一片而获得了“洛杉矶影评家协会”的最佳男配角奖，并继1986年的《野战排》之后第二次获得“奥斯卡”最佳男配角的提名   。

2001年，威廉·达福参演《蜘蛛侠》，饰演反派角色“绿魔”   。

2003年，威廉·达福出演的《墨西哥往事》在美国上映，在片中饰演黑帮头头巴尼诺一角   。而在同年上映的动画片《海底总动员》中，威廉·达福为神仙鸟配音   。

2006年，威廉·达福参演《局内人》，饰演NYPD现场指挥官。

2007年2月13日，威廉·达福携妻子吉亚塔·科拉格兰蒂亮相第57届柏林电影节《步行者》举行首映礼   。同时，担任第57届柏林国际电影节评委。

2008年5月，达福加入《向达伦大冒险》，饰演一个吸血鬼   。

2009年，威廉·达福加盟首部真人版电影《异星战场》，他的角色就是那位名叫Tars Tarkas的高大的绿色火星战士   。

2011年9月，第68届威尼斯电影节主竞赛单元片《地球最末日》举行发布会，威廉·达福亮相宣传   。

2012年，威廉·达福主演的《异星战场》于3月9日北美上映。

2014年3月，主演的《布达佩斯大饭店》被选为柏林电影节开幕片   。5月，担任第67届戛纳国际电影节评委。6月，出演爱情片《星运里的错》。9月，威廉·达福主演的金狮奖提名影片《帕索里尼》在威尼斯电影节最后一天与观众见面，这是他与费拉拉合作的第四部电影   。

2015年2月，威廉·达福加盟张艺谋执导的电影《长城》，饰演一位前往中国的欧洲雇佣兵   。

2016年4月，威廉·达福确认加盟华纳兄弟和DC娱乐影片《正义联盟（上）》，将会扮演一个好人，但具体角色尚未公布   。6月，参与配音的《海底总动员2》上映   。11月，威廉达福本人证实瓦寇博士这个角色将在《正义联盟》中被引入，进而在《海王》中成为主要角色   。

2017年，出演美版《死亡笔记》   。11月，威廉·达福被圣塔芭芭拉国际电影节授予电影先锋奖   。11月10日，出演的《东方快车谋杀案》上映，他饰演哈德曼教授   。同年，凭借《佛罗里达项目》获得第27届哥谭独立电影奖最佳男演员提名   、第89届美国国家评论协会奖最佳男配角奖   、第82届纽约影评人协会奖最佳男配角奖   、第43届洛杉矶影评人协会奖最佳男配角奖、波士顿影评人协会奖最佳男配角奖   、第90届奥斯卡金像奖最佳男配角提名   。

2018年2月，获得第68届柏林国际电影节终身成就奖   ；同年，与奥斯卡·伊萨克合作主演由朱利安·施纳贝尔执导的电影《永恒之门》上映   ；9月，凭借电影《永恒之门》获得第75届威尼斯国际电影节最佳男主角奖   。

2019年，与罗伯特·帕丁森合作主演由罗伯特·艾格斯执导的电影《灯塔》上映   。2019年11月1日，与爱德华·诺顿、布鲁斯·威利斯合作出演的电影《布鲁克林孤儿》在美国上映   。

2019年10月15日，威廉·达福宣布加盟吉尔莫·德尔·托罗新片《玉面情魔》。   12月20日，凭借电影《灯塔》获得第24届金卫星奖喜剧/音乐类最佳男配角奖。

2021年3月18日，主演的科幻动作片《扎克·施奈德版正义联盟》上映   。由保罗·施拉德执导，威廉达福主演的《算牌人》定档9月10日北美上映。