1982年，尼古拉斯在爱情电影《开放的美国学府》中获得了一个角色，这是他从影的首部作品  ，影片被美国国会图书馆永久保存  。

1983年，他又参加与了影片《山谷女郎》和《斗鱼》的演出。《斗鱼》是由凯奇的叔叔科波拉执导的影片。为了与叔叔相区别，凯奇决定他需要一个属于自己个人的身份，最后定下了凯奇这个名字  。

1984年，在影片《鸟人》中，凯奇出任了主角。他饰演“鸟人”的好友，一个试图帮助“鸟人”恢复正常的越战退伍军人  。该片1985年获得了戛纳电影节评委会大奖  。同年，凯奇还拍摄了《棉花俱乐部》和《爱的召集令》等影片。

1986年，凯奇又主演了《忧郁男孩》和《佩吉·休出嫁》两部影片。1987年，他先是在影片《抚养亚历桑纳》中饰演一个因无法生育而想偷窃别人婴儿的男子，又在《月色撩人》中饰演一个失去一只手掌的面包师。

在1988年，他出演了《吸血鬼之吻》。在片中凯奇饰演了一位纽约雅皮士，后来变成了一个吸血鬼。在拍片时，他在镜头前吞下一只活生生的蟑螂。

1990年，他又演出了《火鸟出击》一片。同年，尼古拉斯·凯奇在美国前卫导演大卫·林奇执导的影片《我心狂野》中饰演了主角。凯奇在片中的角色是以摇滚乐传奇人物猫王为蓝图的。该片1992年获第43届戛纳电影节金棕榈大奖，成了凯奇创作的转折点  。

1992年他在影片《今夜你寂寞吗》  中饰演了一位将未婚妻输给赌场大享之后想尽办法赢回美人芳心的侦探。在1993年凯奇又主演了《西部红石镇》  、《黑白追击令》和《超级赌徒》  等影片。他凭借《维加斯的蜜月》获得了美国金球奖音乐喜剧类最佳男主角的提名  。

1994年，凯奇在《第一夫人的保镖》中他饰演一位保护前总统夫人的特工。在《倾城佳话》中，他饰演了一位信守诺言的诚实警察，将中彩票得来的奖金分了一半送给一个女招待作小费。在《天堂有难》中，他又饰演了一位被小镇居民感化而弃恶从善的劫匪。

在1995年，他的形象有了极大的变化。在影片《死亡之吻》中，凯奇扮演了一位冷血杀手。为了演好这个凶狠强壮的杀手角色，他还特别加强了身体锻炼以获得外形上的效果。之后他又接下了影片《离开拉斯维加斯》。《离开拉斯维加斯》是一部小制作的影片。影片使他获得了奥斯卡金像奖最佳男主角奖  。之后他转变戏路，开始出演动作片。

1996年，在影片《勇闯夺命岛》中，凯奇饰演了一位化学武器专家，他以自己的演技弥补了导演在刻画人物形象上的不足。尼古拉斯·凯奇成了好莱坞又一位动作片明星。在《勇闯夺命岛》完成之后，他又接连接下了两部动作片《变脸》和《空中监狱》的合约。

2002年，凯奇执导了自己的导演处女作《Sonny》。  2004年，尼古拉斯·凯奇主演的《国家宝藏》在美国上映。2005年，他出演由安德鲁·尼科尔执导的电影《战争之王》。影片根据真人真事改编  。

2007年，尼古拉斯·凯奇凭借其主演的两部电影《灵魂战车》及《国家宝藏2》，为美国影市贡献了约16.7亿元人民币的票房收入，成为年度票房冠军。

2009年，他出演了科幻惊悚片《神秘代码》  。2010年，尼古拉斯·凯奇主演了电影《魔法师的学徒》，和莫妮卡·贝鲁奇上演了一场千年之恋。  2011年，他主演的《女巫季节》与《狂暴飞车》上映  。影片《狂暴飞车》使他获得了金酸梅奖最差男主角的提名  。

2012年4月19日，尼古拉斯·凯奇主演的好莱坞3D动作片《灵魂战车2：复仇时刻》在北京国贸百丽宫影城举行首映式。这部影片是他第十四部在中国上映的电影  。同年，他还为动画电影《疯狂原始人》配音。影片于2013年4月20日在中国上映  。

2015年，主演的好莱坞史诗动作大片《白幽灵传奇之绝命逃亡》定档4月3日上映  。主演的惊悚片《鬼债》于9月25日在北美影院和VOD平台上映  。加盟奥利弗·斯通的《斯诺登档案》，暂定12月25日北美上映  。在新片《一个人的军队》中饰演一个怪人，计划年底上映  。

2016年，主演恐怖片《父母亲》  。2018年，凯奇确定在动画电影《少年泰坦出击》中为超人配音。而凯奇原本要在1990年代的蒂姆·波顿执导电影《超人复活》中饰演超人，但该片最终被取消  。同年，他也在动画电影《蜘蛛侠：平行宇宙》中为暗影蜘蛛侠配音  。

2019年11月8日，尼古拉斯·凯奇主演的动作片《原始恐惧》在美国上映；11月18日，主演的动作惊悚片《攻击链》在美国上映；  同年，主演了科幻恐怖片《星之彩》，将于2020年1月24日在北美公映  。

2020年，参演《养虎为患》的衍生剧集《乔·野生》，扮演“虎王”乔·野生一角  ；11月27日，与艾玛·斯通、瑞安·雷诺兹等联合配音的动画电影《疯狂原始人2：新纪元》在中国内地上映  。

2021年1月5日，尼古拉斯·凯奇主持的Netflix纪录片《脏话历史》上线  ；2月12日，主演的恐怖片《威利的游乐园》上线VOD平台  。7月16日。参演的惊悚电影《救猪行动》北美公映。