1990年，16岁的他参加了电视剧《成长的烦恼》的拍摄，在片中扮演一个无家可归的少年路克。1991年，他接连拍摄了《魔精Ⅲ》、《外星追逐令》，1992年拍摄了《带毒的常春藤》 。

1993年，莱昂纳多参加了《不如重新开始》的拍摄，和罗伯特·德尼罗搭档，在片中饰演一位受继父虐待、内心无比压抑、痛苦的少年形象，他的演技受到公众和媒体的关注。同年，他还出演了《不一样的天空》中的弱智儿亚尼，并获得了金球奖和1994年奥斯卡最佳男配角奖的提名，以及美国影评家协会的最佳男配角奖 。

1995年，莱昂纳多在《篮球日记》中塑造了一个个性鲜明的吸毒作家形象。同年，他又与金·哈克曼和莎朗·斯通合作出演西部片《致命快感》。之后，他又相继拍摄了《全蚀狂爱》和《马文的房间》。

1996年，在现代激情版《罗密欧与朱丽叶》中，他又塑造了一个崭新的“罗密欧”的形象。莱昂纳多也因此片而荣膺柏林电影节最佳男主角奖 。

1997年，莱昂纳多主演了《泰坦尼克号》。影片获11项奥斯卡大奖，打破了美国和世界各地的票房记录。莱昂纳多也因在此片中的表演而成了“世纪末的票房炸弹”。

2000年，莱昂纳多在电影《海滩》中饰演一个酷爱畅游网络世界寻找刺激的美国年轻人。

2002年，莱昂纳多出演了史蒂文斯皮尔伯格导演的《逍遥法外》和马丁西科塞斯导演的《纽约黑帮》 ，前者得到3.5亿美元票房，莱昂纳多的表现被提名金球奖男主角。得到权威影评人罗杰·埃伯特等广泛赞赏。

2004年，和马丁西科塞斯合作的《飞行家》为莱昂迎来一个金球影帝 。

2006年，《无间道风云》和《血钻》给他带来了一个金球奖最佳男主角的双提名，他也是历史上首个获得最佳男主角双提名的演员，同时在次年奥斯卡上凭借与詹妮弗·康纳利合作的《血钻》获得最佳男主角提名 。

2007年上映的记录片《第11小时》是一部莱昂纳多独立制作的电影，除了导演是另请的之外几乎全程包办 。

2008年，莱昂纳多有《谎言之躯》和《革命之路》两部影片上映，在《革命之路》中，他和《泰坦尼克号》里的拍档凯特·温斯莱特再度携手 。

2010年的《禁闭岛》是莱昂纳多和马丁·西科塞斯的第四次合作。同年他与克里斯托弗·诺兰合作了《盗梦空间》 。影片于7月16日在北美正式上映后连续三周蝉联北美票房冠军。

2011年福布斯发布好莱坞最具票房号召力明星排名，莱昂纳多凭借7000万美元的收入荣登榜首 。同年，莱昂纳多拍摄的《胡佛》在11月上映，本片由克林特·伊斯特伍德执导 。

2013年5月10日，他主演的《了不起的盖茨比》在美国公映 。而他与马丁斯科塞斯导演第五次合作的《华尔街之狼》于12月25日于北美上映 。

2014年1月，他凭借《华尔街之狼》中的表演获得了金球奖最佳男主角奖和奥斯卡金像奖最佳男主角的提名 。2014年他参与制作了讲述偷猎事件的纪录片《维龙加》，获得了第87届奥斯卡最佳纪录长片的提名 。

2015年4月1日，和乔纳·希尔合作《美国噩梦》，由该片由莱奥纳多·迪卡普里奥的亚壁古道公司（Appian Way）制作，克林特·伊斯特伍德将导 。

2015年12月25日，莱昂纳多主演的《荒野猎人》点映。该片由亚利桑德罗·冈萨雷斯·伊纳里图执导，莱昂纳多继《盗梦空间》后再度和汤姆·哈迪合作 ；同年，莱昂纳多·迪卡普里奥宣布将和马丁·斯科塞斯六度携手，出演短片《选角风云》，该片讲述了一个充满戏剧性的故事，德尼罗和莱昂纳多为竞争演出大导演马丁的新角色而煞费苦心 。

2016年1月8日，《荒野猎人》在北美大规模上映 ，莱昂纳多凭借此片在第88届奥斯卡金像奖获得最佳男演员奖 。2月23日，凭借《荒野猎人》获得金卫星奖最佳男主角 3月20日，莱昂纳多·迪卡普里奥现身北京，为其出演的电影《荒野猎人》造势。他现场不仅用中文说“我爱中国”、还书法写下“小李(中国粉丝对其昵称)”二字。

2017年2月1日，演派拉蒙影业出品的历史犯罪题材影片《黑手》。担任纽约警察一角，担任保卫纽约城正义的责任。同时他还将担任影片制片人，他所有的亚壁古道公司也将参与制作。7月15日，与马丁斯科塞斯再次合作！开发一部改编自真实事件的犯罪惊悚片《花月杀手：一宗美国罪案与FBI的诞生》。有望在明年春天开始拍摄。9月27日，主演西奥多·罗斯福的传记片《罗斯福》，由马丁·斯科塞斯指导

2018年3纳多·迪卡普里奥将扮演罗伯特·德·尼罗角色的侄子一角参演《花月杀手：一宗美国罪案与FBI的诞生》 ；12月22日，主演的科幻喜剧电影《不要抬头》在流媒体平台Netflix上线 。月1日，与布拉德·皮特加盟昆汀新作《好莱坞往事》，饰演明星Rick Dalton 。

2019年12月，被“卫报”评为 “2019年度十佳男演员”。

2020年11月，参演的喜剧片《别往天上看》开拍 。

2021年2月，莱昂纳多·迪卡普里奥将扮演罗伯特·德·尼罗角色的侄子一角参演《花月杀手：一宗美国罪案与FBI的诞生》；12月22日，主演的科幻喜剧电影《不要抬头》在流媒体平台Netflix上线。