1998年11月7日，妻夫木聪在剧情剧《闪亮的日子》中首度亮相，正式开始了演艺事业；12月26日，出演剧情影片《谜之转校生》，在片中饰演岩田广一，这是他首次出演电影。

1999年，和哥哥妻夫木晋也以及铃木大辅组成乐队“Basking Lite”进行音乐活动，在乐队担任贝斯手和主音；1月11日，出演由反町隆史、江角真纪子主演的爱情剧《三十拉警报》；1月6日，出演的电视剧《上班女郎》播出，在剧中饰演中田；4月15日，出演叶月里绪菜、菅野美穗主演的爱情剧 《美丽的真相》；6月14日，出演的恐怖剧《恐怖童话之爱丽丝梦游仙境》播出；12月18日，客串出演反町隆史、松岛菜菜子主演的喜剧《麻辣教师GTO》。

2000年4月14日，出演堤幸彦执导的动作剧 《池袋西口公园》，在剧中饰演斋藤富二夫，妻夫木聪也因该剧使得知名度有所提高；7月3日，出演安田成美、田中美佐子主演的悬疑剧《爱的界限》，在剧中饰演盐屋笃志一角。

2001年1月11日，出演法律剧《不平则鸣》，在剧中饰演町田和哉；3月24日，与酒井美纪合作出演清水崇执导的富江系列第四部《富江 re-birth》；4月13日，出演喜剧《离天国最近的男人2》，在剧中饰演隐岐之岛正；7月2日，出演竹野内丰、广末凉子主演的爱情喜剧《奉子成婚》，在剧中饰演新庄巧；9月24日，出演的剧情剧《柏拉图式性爱(TV版)》播出，在剧中饰演辻本峻；同月，主演励志喜剧片《五个扑水的少年》，影片讲述了五个高中少年被赶鸭子上架学习花样游泳的喜剧故事，这是他首次担任电影主演，该片全球总票房突破1亿美元并参加了柏林国际电影节，他凭借此片获得了第39届金箭赏映画新人奖、第25届日本电影学院奖最佳新人奖和提名最佳男主角奖；同年，与木村拓哉合作出演时代剧《忠臣蔵1/47》。

2002年1月9日，出演洼冢洋介、常盘贵子主演的悬疑科幻剧 《漂流教室》，在剧中饰演留在现代时空的人物藤泽隆太；2月1日，出演的深夜剧《东京近路女郎》播出；3月15日，出演由宫藤官九郎纸笔编剧的喜剧《木更津猫眼》，在剧中饰演棒球运动员山田；4月10日，出演的电视剧 《婚礼策划人》播出，饰演鸣海柊平；5月14日，在主演的时代剧《杀手阿二》中饰演左武；7月1日，出演的爱情喜剧《午餐女王》播出，饰演西餐馆总务，锅岛纯三郎，并获得了第34届日剧学院赏最佳男配角奖；12月，与绫濑遥合作出演电影果酱短篇集《JUSTICE》。

2003年3月28日，出演悬疑犯罪剧《池袋西口公园SP--SOUP篇》，在剧中饰演斋藤富二夫；4月11日，与铃木京香合作出演职业时装剧 《帅哥医生》，在剧中饰演实习医生齐藤英二郎，这是他首次担任电视剧的男主，并并获得了第37届日剧学院赏最佳男主角；7月1日，与伊藤步、柄本明联袂主演剧情片《再见！小黑》，片中饰演中学生亮介；8月30日，主演饭田让治执导的科幻灾难片《天咒》，饰演灾难以后两位幸存者之一的青木照；12月13日，与池胁千鹤合作主演的爱情片《Jose与虎与鱼们》上映，饰演平凡的大学生恒夫，并获得了第29届报知电影奖最佳男主角奖。

2004年1月3日，出演的职业剧《帅哥医生特别篇》播出，在剧中饰演齐藤英二郎；3月20日，主演行定勋执导的爱情片《日出前向青春告别》，并获得了第29届报知电影奖最佳男主角奖；4月2日，出演剧情片《失去城堡的人》，在剧中饰演八寻树一郎；4月11日，与柴崎幸合作主演青春爱情剧《橙色岁月》，在剧中饰演攻读社会福利心理学专业的大四学生结城棹，并获得了第41届日剧学院赏最佳男主角奖；7月10日，与安藤政信联袂主演校园电影《69》，饰演淘气的高三学生矢崎剑介；12月18日，出演剧情悬疑片《大约三十个谎言》，饰演清目秀的小骗子佐佐木。

2005年3月5日，出演科幻片《暴风女神》，饰演特殊潜航艇正操舵手折笠一曹；4月12日，出演的剧情剧《世界奇妙物语》春季特别篇《美女罐》播出；7月4日，出演的爱情剧《慢波舞》播出，在剧中饰演一所驾校任教官、曾经渴望成为一名电影导演的芹泽理一；10月29日，主演行定勋执导的古典纯爱片《春之雪》，饰演侯爵家之子松枝清显，该片被誉为日本经典纯爱电影之一。

2006年6月10日，特别出演剧情片《软的生活》；9月16日，在好莱坞赛车动作片《速度与激情3东京漂移》出任友情客串，一共特别出演25秒；9月30日，与长泽雅美合作主演的纯爱物语片《泪光闪闪》上映，在片中饰演性格爽朗宽厚新垣洋太，影片票房过30亿。

2007年1月27日，主演动作片《多罗罗》上映，在影片中饰演有着特殊的身世百鬼丸，影片票房超过30亿；6月23日，主演奇幻喜剧片《凭神》，饰演下级武士别所彦四郎；9月8日，主演犯罪影片《天国与地狱》播出，在剧中饰演竹内银次郎；10月20日，在剧情片《欢迎来到隔离病房》中客串5分钟；同年，出演短篇电影集《人生乃歌谣》的第九集《想遇见你，想遇见你》。

2008年6月7日，主演喜剧片《魔幻时刻》，饰演黑帮小头目备后登；8月2日，在剧情片《黑暗中的孩子们》中饰演男配角与田博明；8月16日，在剧情片《东京狂想曲》中特别出演2分钟；9月13日，在奇幻喜剧片《帕高与魔法绘本》中出演男配角室町；11月1日，主演喜剧影片《小猪教室》，饰演班主任星老师，影片入围第21回东京国际电影节竞赛单元，并在第21届东京国际电影节上获得观众奖与TOYOTA Earth Grand Prix评委会特别奖。

2009年1月7日，主演科幻灾难片《感染列岛》，饰演急救医生松冈刚；1月，首次主演的NHK大河剧《天地人》播出，在剧中饰演上杉景胜的家臣、被誉为天下第一陪臣直江兼续；5月28日，主演日韩合作的黑帮片《走私船》；10月10日，在剧情片《维荣的妻子》中出饰演正直青年冈田。

2010年7月17日，出演喜剧片《五个暴走的少年》；9月11日，与深津绘里合作主演剧情片《恶人》，饰演杀人犯清水祐一，该片获得日本电影旬报奖年度作品第一，影片入围蒙特利尔国际电影节竞赛部分，妻夫木聪凭借此片获得第34届日本电影学院奖最佳男主角奖和第53届日本电影蓝丝带奖最佳男主角奖。

2011年5月28日，主演剧情片《昔日的我》，饰演青年记者泽田；10月22日，主演剧情片《走私者》，饰演25岁仍一事无成的青年砧凉介，该片入围第36届多伦多电影节午夜疯狂单元。

2012年6月16日，主演犯罪爱情片《爱与诚》，饰演不良少年太贺诚，该片入围戛纳电影节午夜放映单元；8月16日，出演推理悬疑剧 《东野圭吾推理系列》第六集播出，在剧中客串一分钟，饰演北泽孝典；11月3日，主演剧情动作片《拥抱黄金飞翔》，饰演冷酷的罪犯幸田弘之。

2013年1月19日，在家庭片《东京家族》中饰演平山周吉的二儿子，舞台设计师平山昌次，该片成为柏林国际电影节特别招待作品，妻夫木聪凭此获了第37届日本电影学院奖最佳男配角提名和第8届亚洲电影大奖最佳男配角提名；11月9日，在历史片《清须会议》中饰演织个性诡异又搞笑的田信雄。

2014年1月11日，主演喜剧片《菜鸟评审员》，饰演广告公司职员太田喜一郎；1月25日，出演爱情历史片《小小的家》，饰演大学生荒井健史，该片入围柏林电影节主竞赛单元；5月24日，在剧情片《我们的家族》中饰演男主角浩介，该片入围旬报第五；6月27日，在悬疑片《渴望》中饰演男配角浅井刑警；7月，主演的励志剧《年轻人们2014》播出；9月13日，客串音乐喜剧片《窈窕舞妓》；12月20日，主演的励志片 《温哥华的朝日》上映，在片中饰演温哥华朝日队队长、游击手、木材加工厂工人笠原赖治。

2015年，为3D动画电影《哆啦A梦：伴我同行》中长大后的野比大雄配音，该片于8月8日日本上映；8月27日，出演古装动作片《刺客聂隐娘》，扮演一位遇船难滞留大唐、同聂隐娘相遇的日本遣唐使磨镜少年，这是妻夫木聪首次与中国导演合作，作品入围第68届戛纳电影节主竞赛单元。

2016年3月12日，参演的家庭喜剧片《家族之苦》上映，在片中饰演男主的小儿子，钢琴调音师平田庄太；同年，在时代片《殿下，给您利息！》中饰演十三郎和的弟弟浅野屋甚内；在李相日执导的悬疑剧情片《怒》中出演同志角色藤田优马，并凭借该片获得第40届日本电影学院奖最佳男配角奖和第29届日刊体育电影大奖最佳男配角奖。

2017年2月18日，与满岛光合作主演的悬疑犯罪片《愚行录》上映，妻夫木聪在片中饰演周刊记者田中武志，此片入围第73届威尼斯电影节的地平线单元；随后，主演恋爱喜剧《想成为奥田民生的男孩与让认识男性陷入疯狂的女孩》，饰演憧憬创作歌手奥田民生。

2018年2月16日，由王宝强、刘昊然、肖央主演的中国喜剧犯罪片《唐人街探案2》上映，妻夫木聪在片中饰演日本侦探野田昊；3月18日，由他主演的悬疑剧《Innocent Days》（无罪之日）首播，在片中饰演了清洁工，幸乃的发小儿佐佐木慎一；9月7日，由松田龙平主演的剧情片《爱哭鬼的奇迹》上映，妻夫木聪在片中饰演因升级象棋四段压力太大的冬野。10月，与井上真央主演电视剧《乱反射》饰演报社记者加山聪。

2019年，参演由冈田准一主演的恐怖片《来了》，在片中饰演超级奶爸田原秀树；7月27日，他主演的电影《亡命之徒》在日本上映。

2020年2月21日，妻夫木聪与夏帆共同主演的电影《Red》上映；3月20日，他参演的由广濑铃主演的喜剧片《试着死了一次》上映，在片中饰演举办葬礼的酒店负责人；10月2日，其出演的由二宫和也主演的电影《浅田家》上映。8月20日，妻夫木聪出演TBS周日剧场《危险的维纳斯》，饰演单身兽医手岛伯朗。

2021年2月12日，出演由陈思诚自编自导的电影《唐人街探案3》上映，他在片中饰演日本侦探野田昊；